È uno dei suoi dipinti incompiuti attualmente conservato nei Musei Vaticani, Roma. Leonardo lavorò a questo dipinto durante l'anno 1480, periodo di grande tumulto nella sua vita. Questa tempera, olio su tavola di noce ha una dimensione di 41 pollici x 30 pollici. Anche se parti del dipinto sono abbozzate, ha una grande importanza e offre uno sguardo inconfondibile sui metodi e sulla struttura del maestro.
Il dipinto è di San Girolamo, studioso e storico cristiano noto soprattutto per la sua traduzione in latino della maggior parte delle parti del Vangelo ebraico. Girolamo era noto per i suoi insegnamenti sulla vita morale cristiana, guidando e iniziando coloro che vivevano nei centri cosmopoliti come Roma allo stile di vita cristiano. Concentrò in particolare la sua attenzione sulla vita delle donne e insegnò loro come condurre la loro vita come devote di Cristo. Quest'opera d'arte mostra San Girolamo nel deserto siriano dove viveva come asceta dopo il suo ritiro dalla società.
Il paesaggio di questo particolare dipinto mostra un terreno roccioso e San Girolamo è mostrato seduto su una superficie rocciosa vicino a una struttura simile a una grotta. Girolamo sembra guardare verso un crocifisso debolmente disegnato all'estremità in alto a destra del dipinto. Nella mano destra tesa tiene un sassolino con cui sta per colpirsi il petto. In quei tempi questa azione era considerata una forma di penitenza.
Lo sfondo raffigura montagne rocciose e nebbiose che si estendono nella vasta distesa. Il dipinto mostra grandi dettagli anatomici che mostrano la vasta conoscenza di Leonardo dell'anatomia umana. Il santo è raffigurato con indosso un lungo pezzo di stoffa drappeggiato attorno a sé. I muscoli e le ossa sono chiaramente visibili sotto il sottile strato di carne. Il corpo sembra appartenere a un giovane, ma il viso è quello di un vecchio.
Le guance, i muscoli del collo e delle spalle sono rappresentazioni anatomiche accurate. Il viso è smunto a causa del digiuno e del rimorso, ma il suo sguardo è determinato e incrollabile. Seduto per terra accanto ai piedi di Jerome c'è un leone, che osserva le sue azioni. Il linguaggio del corpo del leone è casuale ed è simile a quello di un animale domestico. La leggenda narra che il leone divenne suo fedele compagno dopo che il santo lo aiutò togliendogli una spina dalle zampe.
Il dipinto ha una storia interessante e quasi incredibile. In origine faceva parte della collezione vaticana, poi passò alle cure di Angelica Kaufmann. È stato quindi confuso inconsapevolmente come legno scartato e qualcuno lo ha tagliato in due pezzi. Una delle parti è stata trasformata in piano di un tavolo mentre l'altra parte è caduta nelle mani di un calzolaio che l'ha utilizzata come parte superiore di uno sgabello.
Più tardi, lo zio di Napoleone Bonaparte, il cardinale Joseph Fesch, riconobbe il dipinto da tavola nel 1820 poiché aveva già visto una replica del dipinto da qualche altra parte. Ha acquistato questa parte dal rigattiere romano dove l'ha trovata. È stato in grado di localizzare l'altro pezzo mancante diversi anni dopo. Il dipinto è stato restaurato con il taglio ancora visibile. Tornò nuovamente in Vaticano dopo alcuni anni quando gli eredi del cardinale Fesch vendettero il dipinto a papa Pio IX.
