C'est l'une de ses peintures inachevées actuellement conservées aux Musées du Vatican à Rome. Léonard a travaillé sur ce tableau au cours de l'année 1480, une période de grande agitation dans sa vie. Cette détrempe, huile sur panneau de noyer a une dimension de 41 pouces x 30 pouces. Même si certaines parties de la peinture sont sommaires, elles revêtent une grande importance et donnent un aperçu indubitable des méthodes et de la structure du maître.
La peinture est de St Jérôme qui était un érudit chrétien et historien qui était surtout connu pour sa traduction de la plupart des parties de l'Évangile hébreu en latin. Jérôme était connu pour ses enseignements sur la vie morale chrétienne, guidant et initiant ceux qui vivent dans des centres cosmopolites comme Rome au mode de vie chrétien. Il a particulièrement concentré son attention sur la vie des femmes et leur a appris à mener leur vie en tant que dévots du Christ. Cette œuvre d'art montre St Jérôme dans le désert de Syrie où il vivait en ascète suite à son retrait de la société.
Le paysage de cette peinture particulière montre un terrain rocheux et St Jérôme est représenté assis sur une surface rocheuse près d'une structure semblable à une grotte. Jérôme semble regarder vers un crucifix légèrement dessiné à l'extrême droite du tableau. Il tient une petite pierre dans sa main droite tendue à l'aide de laquelle il est sur le point de se frapper la poitrine. À cette époque, cette action était considérée comme une forme de pénitence.
L'arrière-plan représente des montagnes rocheuses et brumeuses s'étendant dans la vaste étendue. La peinture montre de grands détails anatomiques mettant en valeur la vaste connaissance de Léonard de l'anatomie humaine. Le saint est représenté portant un long morceau de tissu drapé autour de lui. Les muscles et les os sont clairement visibles sous la fine couche de chair. Le corps semble appartenir à un jeune homme, mais le visage est celui d'un vieil homme.
Les muscles des joues, du cou et des épaules sont des représentations anatomiques précises. Le visage est hagard à cause du jeûne et des remords mais son regard est déterminé et inébranlable. Assis sur le sol à côté des pieds de Jérôme se trouve un lion qui regarde ses actions. Le langage corporel du lion est décontracté et ressemble à celui d'un animal de compagnie. La légende raconte que le lion est devenu son fidèle compagnon après que le saint l'ait aidé en enlevant une épine de ses pattes.
La peinture a une histoire intéressante et presque incroyable. Il faisait à l'origine partie de la collection du Vatican, puis il a été confié à Angelica Kaufmann. Il a ensuite été confondu sans le savoir avec du bois jeté, et quelqu'un l'a coupé en deux morceaux. L'une des parties a été transformée en plateau de table tandis que l'autre partie est tombée entre les mains d'un cordonnier qui l'a utilisée comme partie supérieure d'un tabouret.
Plus tard, l'oncle de Napoléon Bonaparte, le cardinal Joseph Fesch, reconnut le tableau en 1820 car il avait déjà vu une réplique du tableau ailleurs. Il a acheté cette pièce à la brocante romaine où il l'a trouvée. Il a pu localiser l'autre pièce manquante plusieurs années plus tard. Le tableau a été restauré avec la coupe encore visible. Il revint au Vatican après quelques années lorsque les héritiers du cardinal Fesch vendirent le tableau au pape Pie IX.
