Il a été produit à Milan, en Italie, dans les années 1490. Leonardo avait déménagé à Milan de Florence en 1482. Il est reconnu comme un pionnier de la nouvelle période à venir dans l'art, la Haute Renaissance. Il représente une femme que l'on croit être Marie, nourrissant un bébé, qui est perçu comme étant Jésus. Mary regarde amoureusement son bébé pendant qu'il tète.
Jésus, d'autre part, regarde vers le public, avec ses paupières apparemment lourdes, peut-être parce qu'il a été suffisamment allaité et qu'il se sent maintenant rassasié et somnolent. Une caractéristique frappante de cette œuvre est la tenue de Mary. Il semble que ce soit une caractéristique de la Renaissance florentine de confectionner des vêtements pour femmes de manière à faciliter l'allaitement.
Les personnages du tableau sont placés dans un intérieur sombre et deux fenêtres cintrées, ce qui est un style typique de Léonard, comme l'ancienne Madone de l'œillet. En arrière-plan, il y a un paysage montagneux coloré. La Madone Litta a été nommée d'après la famille noble de Milan, les Viconti, qui l'ont possédée pendant des siècles. Bien qu'il soit le plus généralement apprécié comme l'œuvre de Léonard, certains soulignent qu'il peut s'agir d'une collaboration avec l'un de ses élèves ou entièrement d'un produit de son atelier.
L'une des raisons pour lesquelles ces doutes émergent est que certains aspects du halètement ne représentent pas entièrement les aspects associés à la plupart des œuvres produites par Léonard de Vinci. Par exemple, Léonard utiliserait des fonds entièrement sombres, ce qui n'est pas évident dans ce cas, tandis que les contours durs de la mère et de l'enfant Jésus ont amené certains à se demander s'il s'agissait de l'œuvre de son atelier.
Cependant, puisque la peinture a été réalisée en utilisant le médium Tempera, au lieu de l'huile avec laquelle Léonard avait l'habitude de travailler, cela peut expliquer le contour dur. De plus, la représentation de l'enfant et la façon dont il dessine ses portraits en trois quarts ont toutes les caractéristiques d'une peinture typique de Léonard. De plus, les émotions fortes représentées par la mère et son enfant sont typiques de la plupart des peintures de Léonard telles que la Joconde, la Madone aux rochers et Saint Jérôme, entre autres.
L'inclinaison de la tête de Madonna est également une signature typique de Leonardo. Les experts qui ont examiné de près le tableau semblent arriver à la conclusion que Léonard a participé à la conception de la pose et a terminé la tête, tout en laissant à l'un de ses élèves préférés, probablement Marco d'Oggiono ou Giovanni Antonio Boltraffio, le soin de le terminer sous sa stricte surveillance.
Après que les Vicontis aient possédé le tableau pendant des siècles, ils l'ont vendu à un tsar, puis il a changé de mains à l'empereur Alexandre II. La peinture a été ajoutée à l'Ermitage et transférée du bois sur une toile. Il a été entièrement repeint deux fois et il est maintenant conservé à Saint-Pétersbourg au musée de l'Ermitage.