Es una de sus pinturas inacabadas que actualmente se conserva en los Museos Vaticanos, Roma. Leonardo trabajó en esta pintura durante el año 1480, un período de gran agitación en su vida. Este panel de témpera al óleo sobre nogal tiene una dimensión de 41 pulgadas x 30 pulgadas. Aunque algunas partes de la pintura son esquemáticas, tiene una gran importancia y ofrece una visión inequívoca de los métodos y la estructura del maestro.
La pintura es de San Jerónimo, un erudito e historiador cristiano mejor conocido por su traducción de la mayor parte del Evangelio hebreo al latín. Jerónimo era conocido por sus enseñanzas sobre la vida moral cristiana, guiando e iniciando a quienes vivían en centros cosmopolitas como Roma en el estilo de vida cristiano. Particularmente centró su atención en la vida de las mujeres y les enseñó cómo llevar sus vidas como devotas de Cristo. Esta obra de arte muestra a San Jerónimo en el desierto de Siria, donde vivía como asceta luego de su retiro de la sociedad.
El paisaje de esta pintura en particular muestra un terreno rocoso y se muestra a San Jerónimo sentado en una superficie rocosa cerca de una estructura similar a una cueva. Jerome parece estar mirando hacia un crucifijo débilmente dibujado en el extremo superior derecho de la pintura. Sostiene una pequeña piedra en su mano derecha extendida con la que está a punto de golpearse el pecho. En aquellos tiempos esta acción se consideraba una forma de penitencia.
El fondo representa montañas rocosas y brumosas que se extienden hacia la vasta extensión. La pintura muestra grandes detalles anatómicos que muestran el vasto conocimiento de Leonardo sobre la anatomía humana. El santo se muestra vistiendo un largo trozo de tela envuelto alrededor de sí mismo. Los músculos y los huesos son claramente visibles debajo de la fina capa de carne. El cuerpo parece pertenecer a un hombre joven, pero la cara es la de un anciano.
Los músculos de las mejillas, el cuello y los hombros son representaciones anatómicas precisas. El rostro está demacrado debido al ayuno y los remordimientos, pero su mirada es determinada e inquebrantable. Sentado en el suelo junto a los pies de Jerome hay un león, que está mirando sus acciones. El lenguaje corporal del león es casual y es similar al de un animal de compañía. Cuenta la leyenda que el león se convirtió en su fiel compañero después de que el santo lo ayudara quitándole una espina de las patas.
La pintura tiene una historia interesante y casi increíble. Originalmente formaba parte de la colección del Vaticano, y luego quedó bajo el cuidado de Angelica Kaufmann. Luego, sin saberlo, se confundió con madera desechada y alguien la cortó en dos pedazos. Una de las partes se convirtió en un tablero de mesa mientras que la otra parte cayó en manos de un zapatero que la usó como la parte superior de un taburete.
Más tarde, el tío de Napoleón Bonaparte, Joseph Cardinal Fesch, reconoció la pintura de mesa en 1820 porque ya había visto una réplica de la pintura en otro lugar. Compró esta pieza en la chatarrería romana donde la encontró. Pudo localizar la otra pieza que faltaba varios años después. La pintura fue restaurada con el corte aún visible. Volvió nuevamente al Vaticano después de algunos años cuando los herederos del Cardenal Fesch vendieron la pintura al Papa Pío IX.
